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「禁忌を含む使用上の注意」の改訂に十分ご留意ください。

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禁忌


【禁忌】 (次の患者には投与しないこと)

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者



組成・性状



有効成分に関する理化学的知見

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効能・効果

多発性硬化症の再発予防及び身体的障害の進行抑制

<効能・効果に関連する使用上の注意>

進行型多発性硬化症に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。



用法・用量

通常、成人にはフマル酸ジメチルとして1回120mg 1日2回から投与を開始し、1週間後に1回240mg 1日2回に増量する。 なお、いずれの場合も朝・夕食後に経口投与する。

<用法・用量に関連する使用上の注意>

本剤の主な副作用である潮紅、消化器系副作用等が認められた場合には、患者の状態を慎重に観察しながら1ヵ月程度の期間1回120mg 1日2回投与に減量することができる。

なお、1回240mg 1日2回投与への再増量に対して忍容性が認められない場合は、本剤の投与を中止すること。



使用上の注意

1. 慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)

(1) リンパ球減少のある患者〔リンパ球減少がさらに悪化するおそれがある。リンパ球数の減少が6ヵ月以上継続した患者では、 進行性多巣性白質脳症(PML)の発症リスクが高まる可能性がある。〕[「重要な基本的注意」「重大な副作用」の項参照]
(2) 感染症を合併している患者又は感染症が疑われる患者〔感染症が増悪するおそれがある。〕[「重大な副作用」の項参照]
(3) 易感染性の状態にある患者〔感染症が誘発されるおそれがある。〕[「重大な副作用」の項参照]
(4) 重度の腎機能障害のある患者〔血中濃度が上昇するおそれがある。〕
(5) 重度の肝機能障害のある患者〔血中濃度が上昇するおそれがある。〕
(6) 高齢者[「高齢者への投与」の参照]

2. 重要な基本的注意

(1) 本剤の投与によりリンパ球数が減少することがある。また、本剤の投与により、進行性多巣性白質脳症(PML)があらわれ、重度の障害に至った例が 報告されているため、本剤の投与開始前、投与中及び投与中止後は以下の点に注意すること[「慎重投与」「重大な副作用」の項参照]。
1) PMLが報告された症例では6ヵ月以上継続するリンパ球数の減少が報告されている。本剤投与開始前及び本剤投与中は少なくとも3ヵ月に1回、 リンパ球を含む全血球数の測定を行うこと。
2) リンパ球数が6ヵ月以上継続して500/mm3未満である場合は、本剤の投与中止を考慮すること。また、リンパ球数が6ヵ月以上継続して800/mm3未満である場合には、 治療上の有益性と危険性を慎重に考慮して投与継続の可否を判断すること。
3) 本剤の投与を中止したときは、リンパ球数が回復するまで患者の状態を慎重に観察すること。
(2) 腎機能異常があらわれることがあるので、本剤投与開始前に腎機能検査を行うとともに、本剤投与中は定期的に腎機能検査を行うこと。
(3) 本剤投与後に嘔吐、下痢等を発現して脱水状態となった患者において、急性腎不全に至った例が報告されているので、嘔吐又は下痢がみられた 場合には、観察を十分に行い、適切な処置を行うこと[「重大な副作用」の項参照]。
(4) 肝機能異常があらわれることがあるので、本剤投与開始前に肝機能検査を行うとともに、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行うこと[「重大な副作用」の項参照]。
(5) 本剤投与に関連したアナフィラキシー(呼吸困難、蕁麻疹及び喉・舌の腫脹等)があらわれることがある。また、本剤投与時には潮紅が高頻度で認められるため、 潮紅があらわれた場合は、アナフィラキシーとの鑑別を慎重に行うこと[「重大な副作用」の項参照]。

3. 相互作用

併用注意(併用に注意すること)


4. 副作用

国内で実施された再発寛解型多発性硬化症患者を対象とした臨床試験において、本剤1回240mg 1日2回を投与された111例中62例(55.9%)に副作用が認められた。 主な副作用は潮紅(20.7%)、下痢(9.0%)、腹痛(6.3%)、悪心(6.3%)、ほてり(5.4%)、そう痒症(5.4%)、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加(5.4%)であった。

海外で実施された再発寛解型多発性硬化症患者を対象とした臨床試験において、本剤1回240mg 1日2回を投与された769例中536例(69.7%)に副作用が認められた。 主な副作用は潮紅(32.9%)、悪心(9.5%)、下痢(8.3%)、上腹部痛(8.1%)、そう痒症(6.8%)、腹痛(6.2%)、ほてり(5.7%)、発疹(5.3%)であった。

(1) 重大な副作用
1) リンパ球減少(2.2%)、白血球減少(0.9%):リンパ球減少、白血球減少があらわれることがあるので、観察を十分に行い、 異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。
2) 進行性多巣性白質脳症(PML)(頻度不明注1:PMLがあらわれることがあるので、本剤の投与期間中及び投与終了後は患者の 状態を十分に観察し、片麻痺、四肢麻痺、認知機能障害、失語症、視覚障害等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、 投与を中止し、適切な処置を行うこと[「重要な基本的注意」の項参照]。
3) 感染症(頻度不明注1:日和見感染症(重篤なサイトメガロウイルス感染、ヘルペスウイルス感染等)を含む感染症があらわれることがあるので、 観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。なお、重篤な感染症が認められた場合には本剤を休薬又は中止し、適切な処置を行うこと [「慎重投与」の項参照]。
4) 急性腎不全(頻度不明注1:急性腎不全があらわれることがあるので、定期的に腎機能検査を行うなど観察を十分に行い、 異常が認められた場合には投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。
5) 肝機能障害(頻度不明注1:AST(GOT)、ALT(GPT)の上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど観察を十分に行い、 異常が認められた場合には投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。
6) アナフィラキシー(頻度不明注1:アナフィラキシーがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、 適切な処置を行うこと。

(2)

その他の副作用

注1 : 海外自発報告に基づくため頻度不明

5. 高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。

6. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与

(1) 妊娠又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与すること〔妊娠中の 投与に関する安全性は確立していない〕。
(2) 授乳中の婦人に投与することを避けること。やむを得ず投与する際には授乳を中止させること〔ヒト母乳中への移行については 不明である〕。

7. 小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない[使用経験がない]。

8. 過量投与

過量投与例が報告されている。過量投与時に発現した症状は、潮紅、悪心、腹痛である。本剤を除去するための治療的介入及び解毒剤は知られてないため、 過量投与時には、症状に応じた対症療法を行うこと。

9. 適用上の注意

(1) 薬剤交付時:PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。〔PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、 更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている〕
(2) 服用時:カプセル内容物に腸溶性コーティングを施しているため、服用時にはカプセル内容物を噛んだり、砕いたり、すりつぶしたりしないよう指導すること。

10. その他の注意

(1) 2年間反復経口投与がん原性試験において、マウスでは200mg/kg/日以上(ヒト曝露量(AUC)の4倍)、ラットでは100mg/kg/日以上(ヒト曝露量(AUC)の2倍)で、 腎臓に尿細管腺腫及び尿細管癌の発生頻度の増加が認められた。
(2) マウスを用いたがん原性試験において200mg/kg/日以上(ヒト曝露量(AUC)の4倍)で網膜変性が認められた。なお、マウス、ラット又はイヌを用いた他の試験では このような眼の所見は認められなかった。